Vasile Astărăstoae - Editarea genomului - între panaceu, eugenie și transumanism (3)

 

Editarea genomului - între panaceu, eugenie și transumanism (3)

Prof. univ. dr. Vasile Astărăstoae

27 Noiembrie 2022

 

Manipularea genetică și controlul genelor noastre, idei comune, în science fiction, care au stat la baza coșmarurilor distopice, sunt astăzi o realitate.

 

La seminariile cursului de Bioetică, organizam vizionarea unui film extraordinar - „Gattaca” - urmat de dezbateri, privind problemele etice ale ingineriei genetice. „Gattaca” este un film science-fiction distopic din 1997 scris și regizat de neozeelandezul Andrew Niccol. „Gattaca” descrie o societate în viitorul apropiat, în care destinul personal și profesional este determinat de genele selectate/editate. Copiii din clasele sociale medii și superioare sunt selectați prin diagnoză genetică de preimplantare pentru a avea siguranța că aceștia posedă cele mai bune caracteristici ereditare. În acest viitor, acei indivizi ale căror gene sunt modificate (denumiți „Valizi”) se califică pentru locuri de muncă și oportunități prestigioase în societate. Persoanele ale căror gene nu sunt modificate (denumite „In-Valide”) sunt condamnați la muncă necalificată prost plătită.

 

In-Valizii suferă o discriminare sistemică și izolare socială, incapabili să concureze împotriva perfecțiunii genetice. Eroul principal, Vincent Freeman, este unul dintre ultimii oameni născuți natural și nu în laboratoarele genetice. Profilul său genetic indică o probabilitate mare de apariție a mai multor tulburări și o durată de viață estimată la 30,2 ani. Miopia de care suferă îi oferă o poziție umilă în societate: aceea de muncitor la uriașa corporație Gattaca Aerospace Corporation. Are un frate, Anton, realizat prin inginerie genetică deci Valid. Vincent Freeman și-a dorit întotdeauna să poată zbura în cosmos, dar moștenirea genetică nu-i permite. Disperat să-și realizeze visul de a explora spațiul cosmic, Vincent își asumă identitatea unui membru al elitei genetice. Vincent Freemen (semnificativ numele, Free Men - Om Liber) îndrăznește să sfideze un sistem obsedat de perfecțiunea genetică și în final câștigă. Există o replică în care esențialul este surprins: „Nu voi înțelege niciodată de ce părinții noștri au ales să aiba încrederea/credința în mâinile lui Dumnezeu, mai mult decât în mainile geneticenilor?”. De aici trebuie să pornim când vorbim despre editarea genomului.

 

Fără îndoilă, tehnologia de editare a genomului oferă modalități revoluționare de a schimba, regla, determina și imagina genomurile la plante, animalele mari și om, oferind potențial enorm aplicațiilor noi din agricultură, zootehnie, medicină. În aplicațiile bio-medicale, editarea genică a fost utilizată în diferite tipuri de cercetare și terapii. Editarea genomului animalelor a fost utilizată în cercetarea biomedicală pentru generarea a multiple modele cu mutații specifice, care ar putea imita fenotipurile clinice (modele de cancer, de boli cardiovasculare, oftalmice, metabolice, neuropatii etc.) (Qian Li ,et al., Applications of Genome Editing Technology in Animal Disease Modeling and Gene Therapy, Comput Struct Biotechnol J., 2019, Jun 8, 17: 689–698,). O serie de cercetări sunt orientate spre obținerea de țesuturi și organe histocompatibile cu cele umane, înlăturând principalul obstacol din calea xenotransplantului.

 

Transplantul de organe oferă o soluție foarte promițătoare pentru pacienții, care suferă de insuficiență de organ în stadiu terminal; cu toate acestea, deficitul sever de organe umane a dus la o criză majoră. De aceea se discută despre porci modificați genetic pentru compatibilitate cu sistemul imunitar uman sau despre himera interspecie generată de complementarea blastocistului. Există o strategie alternativă pentru a produce țesuturi sau organe funcționale și transplantabile prin construirea unei himere interspecii la nivel embrionar. În stadiul incipient al dezvoltării embrionare, lipsa de angajament din partea celulelor progenitoare poate duce la o nișă de dezvoltare „goală” în embrionul animal.

 

Aceste „nișe goale” pot fi „umplute” cu celule stem embrionare umane sau celule stem pluripotente umane induse cu capacitate himerică, având ca rezultat generarea de organe, care provin din celulele donatoare umane. În acest sens, mai multe gene de dezvoltare specifice unui organ, care guvernează țesuturile și formarea organelor, sunt modificate și, în cele din urmă, conduc la generarea de embrioni, fetuși himera (Jianguo Zhao et al. Genome editing in large animals: current status and future prospects, National Science Review, Volume 6, Issue 3, May 2019, 402–420).

 

Unul dintre domeniile de aplicare mai puțin discutat ale tehnologiei CRISPR-Cas9 este utilizarea acesteia în scopuri militare. După cum se știe, o parte substanțială a studiilor de editare a genomului sunt susținute de ministerele apărării din diferite țări. Aceste studii sunt de obicei concentrate pe creșterea toleranței soldaților față de războiul biologic sau chimic. Această tehnologie are potențialul de a influența optimizarea performanței umane (Greene M Z, Ethical issues of using CRISPR technologies for research on military enhancement. Journal of Bioethical Inquiry. 2018; 15:327-335).

 

Puținele studii făcute publice sunt, de obicei, concentrate pe descoperirea diferitelor gene, care pot fi valorificate de la alte specii sau identificarea de noi gene, care pot fi asociate cu tulburarea de stres posttraumatic (Cornelis et al., Genetics of post-traumatic stress disorder: review and recommendations for genome-wide association studies. Current Psychiatry Reports. 2010; 12:313. pag. 313–326).

 

Editarea genomului oferă și posibilitatea de a descoperi noi medicamente. Pe lângă furnizarea de noi instrumente pentru descoperirea medicamentelor, stabilirea unor abordări mai bune de screening in vitro și pe modele animale și sprijinirea unor noi căi de biosinteză pentru a genera molecule complexe, editarea genomului este folosită pentru noi terapii bazate pe gene și celule, care ar putea corecta direct mutațiile ereditare (care cauzează boli) prin intervenții directe asupra liniei germinale (Fellmann et al., Cornerstones of CRISPR-Cas in drug discovery and therapy, Nature Reviews Drug Discovery, 2017,16:89–100).

 

La om, aceste tehnologii de editare pot fi utilizate în embrioni / celule germinale sau încelulele somatice.

 

Editarea genetică a celulelor somatice umane a ajuns deja în stadiul de studii clinice.

 

În 2015, s-a folosit cu succes editarea genetică somatică la o fetiță de un an din UK – Layla – pentru a o ajuta să lupte cu leucemia. Acest lucru i-a salvat viața.

 

Layla Richards a fost diagnosticată cu leucemie limfoblastică acută când avea doar trei luni. A fost dusă imediat la Great Ormond Street Hospital din Londra pentru a începe tratamentul standard de chimioterapie, urmat de un transplant de măduvă osoasă pentru a restabili sistemul imunitar. Pentru copiii mici ratele de vindecare după aceste tratamente sunt de 25%. Layla nu a făcut parte din acest segment. În două luni, boala a recidivat într-un stadiu care este de obicei fără speranță. Atunci, cu acordul părinților ei, Ashleigh și Lisa, în iunie 2015, s-a aplicat o terapie  genetică expermentală. Ideea de bază era de a elimina celulele imune din corp, de a le modifica/edita genetic făcându-le să atace celulele canceroase și de a le plasa înapoi în organism.

 

O astfel de terapie a dat rezultate în experimente pe șoareci, dar Layla a fost primul pacient uman. Nu s-a folosit CRISPR, ci o altă tehnologie de editare a genomului numită TALENs. Această abordare a avut succes, simptomele au disparut, iar parametrii biologici și testele paraclinice au ajuns la valori normale, după două luni. După trei luni, Layla a primit un al doilea transplant de măduvă osoasă pentru a-și restabili sistemul imunitar. Aceste celule imunitare sănătoase au recunoscut celulele editate genetic ca străine și le-au distrus, astfel încât  nu au mai existat celule modificate genetic în corpul ei.

 

După 18 luni, Layla se descurca bine, fără semne de revenire a leucemiei. Cu toate acestea, tratamente precum cel pe care Layla le-a primit sunt încă experimentale, deoarece comunitatea științifică și factorii de decizie trebuie să abordeze barierele tehnice și preocupările etice legate de editarea genomului. (New Scientist, 5 noembrie 2015; NIH- National Human Genome Research Institute, What is genome editing?, 2019).

 

În 2020–2021, au început să apară rezultatele studiilor clinice privind terapia CRISPR pentru siclemie și beta-talasemie. La reuniunea anuală a American Society of Hematology din 2020, s-au prezentat rezultatele terapiei prin editare la trei pacienți cu siclemie și șapte cu β-talasemia. Siclemia (anemia cu celule falciforme) și β-talasemia sunt boli monogenice sanguine cu manifestări severe, care pot pune viața în pericol. S-a efectuat editarea celulelor stem și progenitoare hematopoietice obținute de la donatori sănătoși, cu CRISPR-Cas9, țintind amplificatorul specific eritroid.

 

Aproximativ 80% dintre alelele de la acest locus au fost modificate, fără a exista nicio dovadă de editare în afara țintei. După ce au fost supuși mieloablației, pacienții au primit celule  autologe editate cu CRISPR-Cas9. La mai mult de un an, pacienții au avut niveluri ridicate de editare alelică în măduva osoasă și sânge, creșteri ale hemoglobinei fetale, care au fost distribuite pancelular, independență față de transfuzie și eliminarea episoadelor vaso-ocluzive, cu alte cuvinte o îmbunătățire semnificativă (Frangoul et al., CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. N Engl J Med. 2021 Jan 21;384(3):252-260). Rezultate încurajatoare s-au raportat și în editarea celulelor T în cancer (Lu, Y.et al., 2020, Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. Nat Med, 26, 732–740; Lacey S.F. & Fraietta J.A., 2020, First Trial of CRISPR-Edited T cells in Lung Cancer Trends in Molecular Medicine, vol.26,8, pp713-715).

 

La embrionii umani/celulele germinale, tehnologia editării genetice are probleme de aplicare, deoarece ar putea introduce modificări ereditare în genomul uman (Vassena R. et al., Genome engineering through CRISPR/Cas9 technology in the human germline and pluripotent stem cells. Hum Reprod Update. 2016 Jun; 22(4):411-419.; Lea, R.A. et al., 2020, Author Correction: Human germline genome editing. Nat Cell Biol, 22, 135) deși se afirmă că efectele intergeneraționale apar numai atunci când celulele modificate sunt folosite pentru o sarcină, dusă la termen. Se face o distincție între editarea genomului liniei germinale (GGE), care poate afecta doar embrionii în vitro utilizați pentru cercetare și editarea genomului ereditabil (HGE), care este utilizată în medicina reproductivă (Baylis et al., Human Germ Line and Heritable Genome Editing: The Global Policy Landscape, CRISPR J. 2020, Oct; 3(5):365-377).

 

Au fost formulate numeroase argumente în sprijinul sau în opoziție cu noile tehnologii (Almeida, M., Ranisch R., Beyond safety: mapping the ethical debate on heritable genome editing interventions, Humanities & Social Sciences Communications, vol. 9, n.139, 2022). Argumentele științifice despre beneficiile editarii genetice se confruntă însă cu o lipsă obiectivă de cunoștințe fundamentale, anticiparea consecințelor potențiale, lipsa reglementării legale și temeri cu privire la selecția umană (eugenie) și crearea de arme biologice (Rothschild J., Ethical considerations of gene editing and genetic selection. J Gen Fam Med., 2020, May 29; 21(3):37-47).

 

Două evenimente au marcat dezbaterea etică privind editarea genomului embrionului uman.

 

În 2015, CRISPR a fost folosit pentru a edita embrioni umani de către Junjiu Huang de la Universitatea Sun Yat-Sen din Guangzhou. Experimentul său a fost considerat ne-etic de majoritatea bioeticenilor (Cressey & Cyranoski, 2015, Human-embryo editing poses challenges for journals. Nature, 520, 594-608; Schaefer G.O. Rogue science strikes again: the case of the first genetically modified babies, The Conversation, 27 noiembrie 2018). Ca o reacție, în 18 martie 2015, un grup de cercetători de prestigiu, între care Laureații Premiului Nobel, Paul Berg și Jennifer Doudna, cer o prudență crescută în acest domeniu, mergând până la un moratoriu al cercetărilor (Baltimore et al., 2015, A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science, 348/6230, pp 36-38).

 

Cu toate acestea, pe 26 noiembrie 2018, biologul He Jiankui, a anunțat că a editat o genă în embrioni umani: șapte cupluri și-au donat ovule și sperma pentru a crea embrioni pentru experimentul lui He. Toți tații aveau HIV. El a folosit CRISPR pentru a schimba ADN-ul embrionilor pentru a preveni ca acești copii să fie vulnerabili la o infecție cu HIV. Unsprezece embrioni editați au fost utilizați în cele din urmă pentru fertilizarea in vitro (FIV). Procedurile FIV au dus la o singură sarcină și la nașterea unor fete gemene, pe care He Jiankui le numește Lulu și Nana. Scopul aparent a fost nobil: să folosească CRISPR pentru a le modifica genele pentru a include o variantă de protecție împotriva transmiterii HIV.

 

Anunțul a fost însă urmat de un potop de critici științifice și etice la adresa lui He Jiankui, care, în dorința de notorietate, a depășit granițele etice bine stabilite. Reacția comunității profesionale a oamenilor de știință și eticieni a fost rapidă și, în esență, universală în condamnarea sa, inclusiv de către peste 100 de colegi ai lui He din China. Obiecția centrală a fost că studiul era pur și simplu prea riscant. Cercetătorii au subliniat că riscul unor efecte dincolo de țintă (modificarea neintenționată a altor gene) și mozaicismul (modificarea genei țintă doar în unele dintre celulele embrionului, nu în toate) ar putea duce mai târziu la efecte neașteptate și dăunătoare asupra sănătății acelor copiii. În 2019, o instanță din China l-a condamnat pe He Jiankui la 3 ani închisoare pentru „practici medicale ilegale” (Krimsky, S. ,2019 Ten ways in which He Jiankui violated ethics. Nat Biotechnol, 37, 19–20; Cyranoski D., What CRISPR-baby prison sentences mean for research. Nature. 2020 Jan; 577(7789):154-155).

 

Cercetătorii au descris eugenia ca un pericol real în conversațiile despre editarea liniei germinale, ducându-ne înapoi la „Gattaca” pe care putem să o considerăm ca o profeție tulburătoare de avertizare a riscurilor inerente intervenției genetice. Preocupările legate de eugenie sunt valabile mai mult ca oricând în zilele noastre. O întrebare apare constant: pot fi trasate granițe clare între un tratament care folosește tehnologia de editare genomică și eugenie?

 

- Va urma -