Vasile Astărăstoae - Un medicament mult hulit - Ivermectina

 

Un medicament mult hulit - Ivermectina

Prof. univ. dr. Vasile Astărăstoae

25 Februarie 2023

 

Deși a existat un efort științific și financiar enorm și o mare varietate de strategii terapeutice, rezultatele în combaterea pandemiei au fost modeste.

 

Unele terapii au avut o oarecare eficacitate în a îmbunătăți rezultatele clinice la pacienții cu Covid-19, dar niciun medicament nu a demonstrat eficacitatea în reducerea morbidității și mortalității [1-5]. Opinia că așa-zisele „vaccinuri” au capacitatea de protecție pe termen lung s-a dovedit o utopie, iar până în prezent niciun antiviral nu s-a dovedit pe deplin eficient [6].

 

Unul dintre cele mai controversate medicamente în terapia Covid-19 este fără îndoială ivermectina.

 

Ivermectina este un agent antiparazitar cu spectru larg, inclus în lista OMS de medicamente esențiale, în 1987 [7], pentru mai multe boli parazitare. Este un medicament aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru a trata boli neglijate cum ar fi: oncocercoza, helmintiazele și scabia. Pentru aceste indicații, ivermectina a fost utilizată pe scară largă. Ivermectina nu este aprobată de FDA pentru tratamentul vreunei infecții virale [8]. Există cercetări privind posibilitatea de a fi utilizată în oncologie datorită efectelor antitumorale [9].

 

A devenit candidat pentru terapia Covid-19 în 2020, după ce s-a demonstrat că ivermectina inhibă replicarea SARS-CoV-2 în culturile celulare [10] . A fost utilizat în terapia Covid-19 singur sau în combinație cu alte antivirale. Krolewiecki et al. constată un efect antiviral dependent de concentrație [11]. A fost olosit ca antiviral mai ales în India, Japonia, Malaezia, SUA, Brazilia, Cehia, Slovacia etc. Pe 17 mai 2021, Consiliul Indian de Cercetare Medicală a introdus în ghiduri ivermectina ca tratament pentru cazurile ușoare de COVID-19 [12] și, la presiuni, a fost retrasă pe 20 septembrie 2021[13].

 

Datorită interesului medicilor, dar și al publicului privind tratamentul cu ivermectină în Covid-19, autoritățile (cele care gestionau măsurile de combatere a pandemiei și cele de reglementare, autorizare, monitorizare a medicamentelor) s-au simțit obligate să intervină. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) afirma pe 31 martie 2021: „Dovezile, privind dacă ivermectina reduce mortalitatea, nevoia de ventilație mecanică, nevoia de spitalizare și timpul până la îmbunătățirea clinică la pacienții cu COovid-19, sunt de „certitudine foarte scăzută”, din cauza „dimensiunilor mici și limitărilor metodologice ale datelor disponibile din studii, inclusiv un număr mic de evenimente” [14].

 

OMS a recomandat ca utilizarea ivermectinei la pacienții cu COVID-19 să fie limitată la studiile clinice, recomandare preluată apoi în ghiduri [15]. Acest punct de vedere a fost însușit de Agenția Europeană a Medicamentului [66]. FDA a emis în aprilie 2020, un avertisment (actualizat și reiterat în 2021) pentru ca ivermectina destinată utilizării la animale să nu fie utilizată la oameni, pentru ca în mai 2021 să adopte un punct similar cu cel al OMS [17-18]. În România, Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale a preluat mot-à-mot comunicatul EMA [19].

 

Aceste decizii fac ca accesul la tratamentul cu ivermectina să fie mult mai dificil dacă nu imposibil. Un studiu clinic are reguli mult mai complicate, este costisitor și necesită parcurgerea unor proceduri birocratice rigide. Dacă în cazul vaccinurilor acestea au fost simplificate, nu același lucru s-a întâmplat în cazul ivermectinei. Autoritățile au încercat să limiteze prescripția off-label a ivermectinei prin măsuri administrative. Deși în România nu a fost efectuat niciun studiu privind siguranța și eficiența ivermectinei în Covid-19, medicii, care au vorbit despre despre ivermectină, au fost sancționați de mult prea sponzorizații (de către Big Parma) de la Colegiul Medicilor. Importurile au fost blocate, „experții” și jurnaliștii cumpărați de autorități au vorbit despre „minciuna ivermectină”. S-a motivat că, în acest mod, sunt protejați pacienții, dar, de fapt, măsurile au dus la apariția de grupuri și rețele online cu ajutorul cărora se procura ivermectina; dar această automedicație a pus în pericol sănătatea consumatorilor.

 

Paradoxul aceastei pandemii este că printre cele mai contestate medicamente – hidroxiclorochina (HCQ) și ivermectina – se bucură de încrederea unui important segment al populației și al medicilor. În încercarea de a explica acest paradox, am efectuat o căutare pe Scopus și Google Scholar, utilizând cuvintele ivermectina, Covid-19și SARS CoV-2. Au fost găsite 91 de articole. Introducând și „articole retrase” s-au mai identificat 9 articole.

 

La articolele retrase sunt câteva coincidențe interesante.

 

La 8 articolele, inițiativa retragerii a fost a editorilor, un articol (Efimenko I et al.) a fost retras de autori pentru republicare; curios, toate emiteau concluzii favorabile ivermectinei. Am putut consulta doar trei dintre ele.

 

Elgazzar A. et al. [20] într-un studiu randomizat cu 600 de subiecți a concluzionat că adăugarea precoce a ivermectinei la îngrijirea standard este foarte eficientă pentru tratamentul pacienților cu Covid-19, cu o reducere semnificativă a mortalității. Utilizarea timpurie a ivermectinei este foarte utilă pentru controlul infecției COVID-19 în profilaxia și ameliorarea furtunei citokinelor. După ce „cercetătorii de pe internet” (sîc) și-au exprimat îngrijorarea cu privire la un eventual plagiat și o posibilă clonare a dosarelor, serverul Research Square a retras lucrarea motivând „preocupări etice”. Ahmed Elgazzar a declarat pentru Nature că nu i s-a dat șansa să-și apere opera înainte de a fi eliminată [21].

 

Un articol al lui Henrique Pott-Junior et al[22] a fost retras la cererea editorului fondator al revistei Toxicology Reports, Prof. Lawrence H. Lash, pe baza faptului că ar exista dovezi clare că constatările nu sunt de încredere (?) și în plus, nu se face nicio referire la controversele binecunoscute care au înconjurat utilizarea ivermectinei pentru tratarea infecțiilor cu Covid-19.

 

Efimenko I. et al. concluzionează în articolul lor: „utilizarea ivermectinei a fost asociată cu o scădere a mortalității la pacienții cu Covid-19 în comparație cu remdesivir. Din cunoștințele noastre, acesta este cel mai mare studiu de asociere a pacienților cu Covid-19, mortalitate și ivermectină” [23].

 

La articolele ne-retrase am urmărit siguranța, toleranța, efectele adverse și eficiența.

 

Ivermectina este, în general, bine tolerată, iar efectele adverse și secundare sunt foarte rare, minore și tranzitorii. Ele constau în cefalee, somnolență, vertij, dureri musculare, amețeli, greață, vărsături, diaree, prurit, erupție cutanată ușoară [24-26]. Chandler R.E. semnalează în 2018 efecte neurologice după tratamente cu ivermicina, dar subliniază că acestea sunt foarte rare [27]. Despre tulburări neurologice scriu și Farah R et al., arătând că „acest lucru este valabil mai ales atunci când pacienții se auto-tratează și când folosesc formulări destinate utilizării veterinare” [28].

 

CDC afirma că apelurile către centrele de control al intoxicației cu ivermectină au crescut în comparație cu cele din prepandemie, dar constată că și numărul de prescripții a crescut de cinci ori, iar în majoritatea cazurilor sunt determinate de automedicație și consum al produsului pentru uz veterinar [29].

 

Prin urmare, ivermectina are o toxicitate mică, reacții adverse nesemnificative, este bine tolerată de organism, plasându-se, din acest punct de vedere, deasupra multor medicamente autorizate cum ar fi de exemplu remdesevir la care se descriu efecte adverse mult mai frecvente, mai intense și uneori permanente cum ar fi leziuni hepatice [30], reacții alergice, tensiune arterială scăzută, dificultăți de respirație și alte anomalii ale corpului uman [31], greață, hipokaliemia și cefalee intensă [32], flebită, constipație, echimoze, greață și dureri ale extremităților[33-34].

 

În ceea ce privește eficiența ivermectinei în Covid-19, rezultatele studiilor sunt atât de heterogene încât e greu să se tragă o concluzie univocă.

 

Ahmed S, Karim MM, Ross AG, et al. afirmă că ivermectină este sigură și eficientă în tratarea pacienților adulți cu Covid-19ușor [35]. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T. et al. în meta-analiza a 15 studii randomizate au constatat că ivermectina a redus riscul de deces în comparație cu lipsa ivermectinei ceea indică cu o certitudine moderată că tratamentul cu ivermectină în Covid-19 oferă un beneficiu semnificativ de supraviețuire [36]. de Melo GD, Lazarini F, Larrous F, et al. explică efectul benefic prin faptul că „IVM atenuează răspunsurile interferonului de tip I și modulează mai multe alte căi inflamatorii. În special, IVM reduce dramatic raportul Il-6/Il-10 în țesutul pulmonar și promovează polarizarea macrofagelor M2” [37]. Alte studii arată doar beneficii marginale [12] sau nesemnificative [38], ajungându-se până la negarea oricărui beneficiu [39-40]. O revizuire Cochrane concluzionează: „pe baza dovezilor actuale cu certitudine foarte scăzută până la scăzută, nu suntem siguri cu privire la eficacitatea ivermectinei utilizate pentru tratarea sau prevenirea COVID-19. Studiile finalizate sunt mici și puține, dar sunt considerate de înaltă calitate” [41].

 

Remdesivirul nu are nici el rezultate spectaculoase. În fazele primare ale pandemiei de Covid-19 din China, un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric a fost lansat în februarie 2020. Rezultatele acestui studiu erau așteptate până în aprilie 2020, dar, deși studiul a fost încheiat, rezultatele acestuia rămân necunoscute[42]. Exista zvonuri că rezultatele nu au fost publicate deoarece nu au fost obținute rezultatele scontate. După cum arată ultima revizuire Cochrane[43] e greu să mai apelezi la remdesivir ca la un medicament sigur și eficient.

 

Ivermectina are însă un mare avantaj: este foarte ieftină, se poate produce repede și poate fi accesibilă fără discriminare. De aceea e greu de justificat de ce remdesivir a fost autorizat și ivermectina nu. Sau poate că acest cost redus care afectează profitul altora să fie o explicație?

 

Aparent, aceste rezultate plasează ivermectina pe o poziție inferioară (dar nu o elimină) în rândul opțiunilor terapeutice. Medicul, în baza experienței și în interesul bolnavului, poate să opteze pentru ea cu condiția ca pacientul să fie informat onest și să ia decizia. Autoritățile nu au niciun drept să intervină în relația medic-pacient. În concluzie, analiza arată că mult hulita ivermectină nu este nici mai rea și nici mai bună în terapia Covid-19decât alte medicamente pe care „experții” și autoritățile le-au autorizat. Ea trebuie însă folosită cu prudență de medici, avându-se tot timpul în minte interesul bolnavului.

 

P.S.1. Am fost invitat de American Journal of Therapeutics să public în mod permanent în această revistă academică. Primul articol a apărut în numărul ianuarie-februarie. Această postare este un fragment din articolul care va fi publicat în numărul din martie-aprilie.

 

P.S.2. Pentru cei interesați postez Bibliografia

 

Bibliografie

1.Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020 May 12;323(18):1824-1836. doi: 10.1001/jama.2020.6019. PMID: 32282022.

2.Lai CC, Chao CM, Hsueh PR. Clinical efficacy of antiviral agents against coronavirus disease 2019: A systematic review of randomized controlled trials. J Microbiol Immunol Infect. 2021 Oct;54(5):767-775. doi: 10.1016/j.jmii.2021.05.011. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34253490; PMCID: PMC8233451.

3.Okoli GN, Rabbani R, Al-Juboori A, Copstein L, Askin N, Abou-Setta AM. Antiviral drugs for coronavirus disease 2019 (Covid-19): a systematic review with network meta-analysis,Expert Review of Anti-infective Therapy ,Vol. 20, 2022 - Issue 2 https://doi.org/10.1080/14787210.2021.1961579

4. Vegivinti, C.T.R., Evanson, K.W., Lyons, H. et al.Efficacy of antiviral therapies for COVID-19: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Infect Dis22, 107 (2022). https://doi.org/10.1186/s12879-022-07068-0

5.Okoli GN, Rabbani R, Al-Juboori A, Copstein L, Askin N, Abou-Setta AM. Antiviral drugs for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review with network meta-analysis,Expert Review of Anti-infective Therapy ,Vol. 20, 2022 - Issue 2 https://doi.org/10.1080/14787210.2021.1961579

6.Biswas, P., Hasan, M.M., Dey, D. et al. Candidate antiviral drugs for Covid-19and their environmental implications: a comprehensive analysis. Environ Sci Pollut Res 28, 59570–59593 (2021).

https://doi.org/10.1007/s11356-021-16096-3

7.World Health Organization-list of essential medicines https://list.essentialmeds.org/medicines/58

8.National Institutes of Health- Covid-19,Treatment GuidelinesIvermectin,Drug Info,Clinical Data https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/miscellaneous-drugs/ivermectin/

9.Jian Liu,Kun Zhang,Lin Cheng,He Zhu,Tianmin Xu,Progress in Understanding the Molecular Mechanisms Underlying the Antitumour Effects of Ivermectin, Drug Design, Development and Therapy, Volume 14, 2020, Pages 285-296, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/DDDT.S237393

10.Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020 Jun;178:104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787. Epub 2020 Apr 3. PMID: 32251768; PMCID: PMC7129059..

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011?via%3Dihub

11. Krolewiecki A, Lifschitz A, Moragas M, et al. Antiviral effect of high-dose ivermectin in adults with Covid-19: a proof-of-concept randomized trial.EClinicalMedicine. 2021;37:100959. doi:10.1016/j.eclinm.2021.100959

12.Ravikirti, Roy R, Pattadar C, Raj R, Agarwal N, Biswas B, Manjhi PK, Rai DK, Shyama, Kumar A, Sarfaraz A. Evaluation of Ivermectin as a Potential Treatment for Mild to Moderate Covid-19: A Double-Blind Randomized Placebo Controlled Trial in Eastern India. J Pharm Pharm Sci. 2021;24:343-350. doi: 10.18433/jpps32105. PMID: 34265236.

13. Mordani Sneha,Why HCQ and Ivermectin were removed from the Covid-19 treatment protocol in India, The India Today,26 septembrie 2021,https://www.indiatoday.in/coronavirus-outbreak/story/why-hcq-ivermectin-dropped-india-covid-treatment-protocol-1857306-2021-09-25

14.World Health Organization. WHO advises that ivermectin only be used to treat Covid-19within clinical trials. Accessed March 31, 2021. https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-advises-that-ivermectin-only-be-used-to-treat-covid-19-within-clinical-trials

15. World Health Organization WHO Therapeutics and Covid-19: living guideline

https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2022.4

16.European Medicines Agency (EMA) EMA has reviewed the latest evidence on the use of ivermectin for the prevention and treatment of Covid-19and concluded that the available data do not support its use for COVID-19 outside well-designed clinical trials. 22/03/2021 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-against-use-ivermectin-prevention-treatment-covid-19-outside-randomised-clinical-trials

17.US Food & Drug Administration, FDA Letter to Stakeholders: Do Not Use Ivermectin Intended for Animals as Treatment for Covid-19in Humans

https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans

18.US Food & Drug Administration, Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent COVID-19, 10 dec. 2021  https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/why-you-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19

19.Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, Comunicat de presă https://www.anm.ro/_/COMUNICATE%20DE%20PRESA/Trad._EMA%20press%20release%20ivermectin%2022.03.2021.pdf

20. Elgazzar, A. et al.Preprint at Research Square Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and prophylaxis of Covid-19Pandemic https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v3 (2020).

21.Reardon Sara, Flawed ivermectin preprint highlights challenges of Covid drug studies,Nature,05/08 /2021/ https://www.nature.com/articles/d41586-021-02081-w 22.Henrique Pott-Junior et all. RETRACTED: Use of ivermectin in the treatment of Covid-19: A pilot trial Toxicology Reports, Volume 8, 2021, Pages 505-510, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214750021000445

23. Efimenko,I et al. RETRACTED: Treatment with Ivermectin Is Associated with Decreased Mortality in COVID-19 Patients: Analysis of a National Federated Database, International Journal of Infectious Diseases Volume 116, Suppl., March 2022, Page S40, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971221009887

24.World Health OrganizationWHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. Application for Inclusion of Ivermectin on the WHO Model List of Essential Medicines (EML) and Model List of Essential Medicines for Children (EMLc) for the Indication of Scabies. 2018.

https://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/22/applications/s6.6_ivermectin.pdf

25.US-Food and Drug Administration Ivermectin (Stromectol) [package insert]. Food and Drug Administration. 2009. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/050742s024s025lbl.pdf

26.Thornton Ph. Ivermectin,Drugs.Com Last updated on May 23, 2022. https://www.drugs.com/ivermectin.html

27.Chandler RE. Serious Neurological Adverse Events after Ivermectin-Do They Occur beyond the Indication of Onchocerciasis? Am J Trop Med Hyg. 2018 Feb;98(2):382-388. doi: 10.4269/ajtmh.17-0042. Epub 2017 Nov 30. PMID: 29210346; PMCID: PMC5929173.

28.Farah R, Kazzi Z, Brent J, Burkhart K, Wax P, Aldy K; Toxicology Investigators Consortium FACT Study Group. Ivermectin associated adverse events in the treatment and prevention of Covid-19reported to the FACT pharmacovigilance project. Clin Toxicol (Phila). 2022 Aug;60(8):942-946. doi: 10.1080/15563650.2022.2070187. Epub 2022 May 10. PMID: 35535587.

29.Centers for Disease Control and Prevention U.S. Rapid increase in ivermectin prescriptions and reports of severe illness associated with use of products containing ivermectin to prevent or treat Covid-19,August 26, 2021 https://stacks.cdc.gov/view/cdc/109271

30.Food US, Administration D (2020b) Fact sheet for patients and parent/caregivers Emergency Use Authorization (EUA) of remdesivir for coronavirus disease 2019 (Covid-19)

31.Wang Y, Zhang D, Du G et al (2020e) Remdesivir in adults with severe Covid-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 395:1569–1578

32.Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A, Ogbuagu O, Malhotra P, Mullane KM, Castagna A, Chai LYA, Roestenberg M, Tsang OTY, Bernasconi E, le Turnier P, Chang SC, SenGupta D, Hyland RH, Osinusi AO et al (2020) Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate Covid-19: a randomized clinical trial. JAMA 324:1048–1057. https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349

33.Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharma P, Misra S, Godman B (2021a) Rapid review of suspected adverse drug events due to remdesivir in the WHO database; findings and implications. Expert Rev Clin Pharmacol 14:95–103

34.Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharma P, Misra S, Godman B (2021b) Rapid review of suspected adverse drug events due to remdesivir in the WHO database; findings and implications. Expert Rev Clin Pharmacol 14:95–103

35.Ahmed S, Karim MM, Ross AG, Hossain MS, Clemens JD, Sumiya MK, Phru CS, Rahman M, Zaman K, Somani J, Yasmin R, Hasnat MA, Kabir A, Aziz AB, Khan WA. A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. Int J Infect Dis. 2021 Feb;103:214-216. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.191. Epub 2020 Dec 2. PMID: 33278625; PMCID: PMC7709596

36.Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, Tham TC. Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19 Infection: A Systematic Review, Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis to Inform Clinical Guidelines. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-e460. doi: 10.1097/MJT.0000000000001402. PMID: 34145166; PMCID: PMC8248252.

37. de Melo GD, Lazarini F, Larrous F, Feige L, Kornobis E, Levallois S, Marchio A, Kergoat L, Hardy D, Cokelaer T, Pineau P, Lecuit M, Lledo PM, Changeux JP, Bourhy H. Attenuation of clinical and immunological outcomes during SARS-CoV-2 infection by ivermectin. EMBO Mol Med. 2021 Aug 9;13(8):e14122. doi: 10.15252/emmm.202114122. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34170074; PMCID: PMC8350903.

38. Vallejos J, Zoni R, Bangher M, Villamandos S, Bobadilla A, Plano F, Campias C, Chaparro Campias E, Medina MF, Achinelli F, Guglielmone HA, Ojeda J, Farizano Salazar D, Andino G, Kawerin P, Dellamea S, Aquino AC, Flores V, Martemucci CN, Martinez SM, Segovia JE, Reynoso PI, Sosa NC, Robledo ME, Guarrochena JM, Vernengo MM, Ruiz Diaz N, Meza E, Aguirre MG. Ivermectin to prevent hospitalizations in patients with COVID-19 (IVERCOR-Covid-19) a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Infect Dis. 2021 Jul 2;21(1):635. doi: 10.1186/s12879-021-06348-5. PMID: 34215210; PMCID: PMC8250562.

39.Lim SCL, Hor CP, Tay KH, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2022;182(4):426–435.doi:10.1001/jamainternmed.2022.0189 https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2789362

40.Reis G, Silva EASM, Silva DCM, Thabane L, Milagres AC, Ferreira TS, Dos Santos CVQ, Campos VHS, Nogueira AMR, de Almeida APFG, Callegari ED, Neto ADF, Savassi LCM, Simplicio MIC, Ribeiro LB, Oliveira R, Harari O, Forrest JI, Ruton H, Sprague S, McKay P, Guo CM, Rowland-Yeo K, Guyatt GH, Boulware DR, Rayner CR, Mills EJ; TOGETHER Investigators. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1721-1731. doi: 10.1056/NEJMoa2115869. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35353979; PMCID: PMC9006771.

41.Popp M, Stegemann M, Metzendorf MI, Gould S, Kranke P, Meybohm P, Skoetz N, Weibel S. Ivermectin for preventing and treating COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jul 28;7(7):CD015017. doi: 10.1002/14651858.CD015017.pub2. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2022 Jun 21;6:CD015017. PMID: 34318930; PMCID: PMC8406455

42. NIH-ClinicalTrials.gov A study of remdesivir in adults with mild and moderate COVID-19 - No published study results https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/ NCT04252664

43.Grundeis F, Ansems K, Dahms K, Thieme V, Metzendorf M-I, Skoetz N, Benstoem C, Mikolajewska A, Griesel M, Fichtner F, Stegemann M. Remdesivir for the treatment of Covid-19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 1. Art. No.: CD014962. DOI: 10.1002/14651858.CD014962.pub2.